胰島素是目前控制血糖和治療糖尿病最有效的藥物之一，于 1921 年由加拿大多倫多大學班廷等發現并開始應用于臨床，挽救了大量糖尿病患者尤其是 1 型糖尿?。╰ype 1 diabetes mellitus，T1DM）患者的生命。隨著重組 DNA 技術合成胰島素技術的出現和非注射給藥方式的發展，新型胰島素制劑及胰島素類似物的藥物代謝動力學和藥物效應動力學（藥效學）研究方興未艾。深入研究胰島素及其類似物的臨床藥理不僅可以更好地指導其臨床應用，還能進一步指導新型制劑研發。

由于人體內源性胰島素的存在，外源性胰島素及胰島素類似物在體內的代謝動力學和降糖活性的研究存在一定的難度和挑戰，臨床醫生和科研人員一直在努力探求一種靈敏、準確、高效的研究方法。正常血糖-高胰島素鉗夾技術的出現較為圓滿地解決了胰島素制劑藥物代謝研究中的種種困擾，使得準確評估胰島素制劑的藥物代謝動力學及藥效學特點成為現實，目前該技術在胰島素制劑及其類似物的臨床應用和新藥研發中發揮著日益重要的作用。本文就正常血糖-高胰島素鉗夾技術在胰島素制劑藥物代謝動力學和藥效學研究中的應用進展作一簡要綜述。

1    正常血糖-高胰島素鉗夾技術的發展歷史

自胰島素發現以來，如何精確測定胰島素在體內的含量、代謝特征及降糖活性一直是人們關注的焦點。1962 年 Andres 等依據負反饋原理和機體內葡萄糖代謝的特點設計了正常血糖-高胰島素鉗夾技術，試圖通過葡萄糖代謝的特點反映胰島素在體內的代謝和活性狀況，但由于該技術復雜繁瑣，當時并未引起臨床醫生和研究者重視。1979 年DeFronzo 等對正常血糖-高胰島素鉗夾技術作了相對系統的理論闡述和具體的細節指導，才使該技術在少數有條件的實驗室逐漸開展并推廣應用，并成為目前國際公認的評估胰島素敏感性的金標準。

通過同時輸注外源性胰島素和葡萄糖，正常血糖-高胰島素鉗夾技術打破了機體內胰島素-葡萄糖的閉合環反饋調控。外源性胰島素的輸入升高循環中胰島素水平，抑制機體內源性葡萄糖產生（肝糖分解和糖異生）和胰島素分泌。同時通過外源性輸入的葡萄糖維持循環中血糖在靶目標水平，阻斷外周胰島素的靶組織（諸如骨骼肌和肝臟等）和胰島β細胞的反饋調節，從而實現外源性胰島素與葡萄糖代謝的平衡。當機體的血糖達到靶目標血糖且葡萄糖輸注速率（glucose infusion ratio，GIR）不再調整表明內源性胰島素及肝糖輸出被抑制，鉗夾穩態下血漿血糖水平和血漿胰島素水平及 GIR 是評價機體胰島素介導的葡萄糖代謝的重要指標。同時，正常血糖-高胰島素鉗夾過程中血糖變異系數也是反映正常血糖-高胰島素鉗夾技術穩定性的重要參考指標，根據鉗夾靶目標血糖水平分為原位血糖鉗夾技術和正常血糖鉗夾技術。維持穩態時靶目標血糖的外源性 GIR 等于機體內血漿葡萄糖的清除率，也即胰島素介導的葡萄糖代謝速率。

2    正常血糖-高胰島素鉗夾的技術特點

  正常血糖-高胰島素鉗夾技術有效地避免了受試者內源性胰島素缺乏和低血糖對胰島素敏感性 測定的影響，因此在評價不同病理生理狀態的胰島素敏感性研究中具有獨特的價值。當然，也有學者提出穩態期循環中高胰島素水平并不能完全代表機體的正常生理狀態。目前放射免疫或化學發光法等測定方法從技術上無法區分內源性和外源性胰島素，加之無法精確測定單位時間內機體內源性肝糖輸出量，采用正常血糖-高胰島素鉗夾技術研究部分肝糖輸出增加的病理生理狀態時，可能對機體胰島素介導的葡萄糖利用測定存在誤差。因此，目前在葡萄糖鉗夾的基礎上發展了同位素標記示蹤（3H-葡萄糖）、局部組織取樣、磁共振和間接熱測技術的聯合應用等改進方法，以增加鉗夾穩態期生理方面變量的信息，從而克服了單純葡萄糖鉗夾技術的缺陷，因而能夠相對全面地評估機體葡萄糖的代謝狀況。特別是應用放射同位素法可以定量檢測體內肝糖輸出和外源性輸注的同位素標記葡萄糖（如3H-葡萄糖）的代謝狀況，從而精確反映機體內胰島素介導的葡萄糖代謝和肝臟的胰島素敏感性。

另外，單獨采用正常血糖-高胰島素鉗夾技術無法評估胰島素分泌功能，一般要結合其他的試驗如口服葡萄糖耐量試驗、靜脈葡萄糖耐量試驗、精氨酸刺激試驗或胰高血糖素刺激試驗才能比較全面評估機體胰島素抵抗狀態和胰島 β 細胞功能。當然，該技術還存在程序繁瑣、成本高昂、耗時費力和有創傷性等缺點，且由于該技術要求操作人員接受良好的系統培訓，同時在試驗中受試者需頻繁采血，因此該技術難以常規用于大樣本的流行病學調查和臨床研究，僅局限于少量病例的臨床研究。近年來，該技術在胰島素或其他降糖藥物的藥物代謝和藥效學研究中的應用日益增多。正常血糖-高胰島素鉗夾技術示意圖見圖1。